專家揭示腎癌的發病機制
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近日,中國科學院北京基因組研究所基因組學與信息重點實驗室劉江課題組與芝加哥大學的研究人員合作,在腎癌發病機制的研究中取得新進展,揭示在低氧的生理條件下,核蛋白SPOP(speckle-type POZ protein)的過表達和錯誤定位是引發腎癌產生的核心因素。
腎癌是泌尿生殖系常見惡性腫瘤之一,約佔成人惡性腫瘤的3%左右,死亡率佔癌症死亡的2%。目前腎癌最主要治療方法是腎根治性手術切除,然而腎癌起病隱匿,往往缺乏早期臨牀表現。大約30%的腎癌患者在診斷時已經發生轉移,未轉移的腎癌患者在進行切除術後,還有大約40%的患者會復發。並且腎癌對放療、化療均不敏感。因此,急需深入探索腎癌發病的分子機制,找到腎癌早期診斷和治療的分子靶標。
腎透明細胞癌是腎癌最常見的病理學類型,佔腎癌的75%,SPOP是泛素連接酶E3家族成員Cul3與底物結合的橋樑蛋白(adaptor),通過介導許多核蛋白的泛素化而促進它們的降解,從而參與調控細胞的多種功能。劉江博士過去的研究發現,SPOP在99%的腎透明細胞癌的腫瘤組織中過表達,而在對應的正常腎組織中表達很低,還發現轉移性腎透明細胞癌SPOP仍過表達,闡明SPOP是透明細胞癌的標記分子(Science,2009)。
課題組近期的研究結果顯示,核蛋白SPOP在腎癌組織中過量表達並錯誤定位在細胞質裏。腎癌中,過度活化的缺氧誘導因子HIF可以轉錄調控SPOP表達。低氧微環境可以驅使過表達的SPOP蛋白在腎癌細胞質中大量累積。與覈定位SPOP的促凋亡功能不同,胞質型SPOP能加速細胞增殖。通過生物信息分析和實驗驗證,發現胞質中的SPOP與腫瘤抑制因子PTEN和ERK磷酸酶DUSP7相結合,並通過泛素化通路使其降解,從而激活了PI3K-Akt和ERK信號通路。此外,腎癌中SPOP還通過降解Daxx和Gli2來抑制細胞凋亡和促進細胞增殖,從而導致腫瘤產生。相反敲除SPOP後能特異性殺死腎透明細胞癌,但對正常細胞影響較小。
以上結果闡明瞭SPOP在促進腎癌形成中的重要機制,即作爲一個關鍵樞紐蛋白連接了低氧應激反應和泛素化降解腫瘤抑制因子。該研究揭示了腎癌中SPOP的原癌基因功能,爲SPOP作爲潛在分子探針或藥物靶標提供線索,同時也爲腎癌診斷和治療提供新的理論依據。
該研究得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。
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