骨髓增生異常綜合徵的治療進展
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一、定義及發病情況
骨髓增生異常綜合徵(MDS)是一種源於造血幹/祖細胞水平損傷而產生的克隆性疾病,常同時或先後累及紅細胞、白細胞及巨核細胞系造血祖細胞,引起周圍血紅細胞、粒細胞及血小板減少。臨牀表現爲貧血、感染和出血。濟寧市第一人民醫院血液科孫忠亮
MDS爲一種好發於老年人的惡性血液病。平均發病年齡爲60-75歲,北京協和醫院近10年確診219例MDS患者發病年齡似比國外年輕,在40-60歲。
二、診斷、鑑別診斷
診斷標準
1、發病原因分類:1)原發性MDS,無明確發病原因。2)繼發性MDS,多斷髮於長期放、化療後,亦可繼發於自身免疫病、腫瘤等。
2、形態學分類:
1)法、美、英協作組分類法(FAB分型):據骨髓及外周血中原始細胞數量分:(1)難治性貧血(RA);(2)環狀鐵粒幼細胞增多的難治性貧血(RARS);(3)原始細胞增多的難治性貧血(RAEB);(4)轉變中的原始細胞增多的難治性貧血(RAEB-T);(5)慢性粒-單核細胞白細胞。
2)國內診斷標準:(1)骨髓中至少有2系病態造血表現。(2)外周血有1系、2系或全血細胞減少,偶見白細胞增多,可見有核紅或巨大紅細胞及其它病態造血表現。(3)除外其它引起病態造血的疾病如紅白血病、骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病,原發性血小板減少性紫癜、巨幼細胞貧血,再生障礙性貧血。診斷MDS後再按骨髓及外周血原粒+早幼粒細胞的百分比進一步分RA、RARS、RAEB、RAEB-T。FAB亞型中CMML已爲白血病,不再引入MDS。
3)評價:宜適用FAB方法,國內標準過鬆,使RAEB、RAEB-T型比例增加,不利於對預後和療效評價。
三、預後
1、FAB分型預後
既往對MDS患者病情資料分析認爲51%~70%患者最後轉爲急性白血病,因而MDS又稱之爲白血病前期,但近年隨着對MDS研究逐漸深入,發現轉爲急性白血病者較前減少。國外對近年9個大宗MDS病例報告綜合分析,總數爲1914例,轉爲白血病者佔19%。綜合國內163例MDS患者,轉爲白血病者佔33.7%。FAB各個亞型轉爲白血病的比例從5%~48%不等。
從上表看出,不同FAB亞型其中數生存期及轉爲白血病率明顯不同,RA和ARS型生存期長,轉爲白血病率低,臨牀上常稱爲低危組或早期階段。RAEB和RAEB-T、CMML生存期短,轉爲白血病率高,稱之爲高危組或晚期階段。2組預後明顯不同,其它影響預後的獨立因素有:(1)特異性染色體改變如+8,-7和2個以上畸變的複雜核型改變者預後差。(2)骨髓組織學中有ALIP現象者預後差。(3)外周血中檢測到CD3+細胞預後差。(4)骨髓纖維組織增多或纖維化者預後差。
2、MDS與預後
1997年由美英法德日西班牙血液學工作者對總共816例原發MDS患者做了有關預後的多元分析,對其中759例做轉爲白血病的預後分析,基於上述資料,提出了一個評價MDS患者預後的國際評分系統。
不同危險組的積分:1)低度,0;2)中度-1,0.5-1.0;3)中度-2,1.5-2.0;4)高度≥2.5。核型:1)好,正常或有以下幾種之一核型改變:-Y,del(5q),del(20q)。2)壞:複雜(≥3種異常核型改變)或7號染色體異常;3)中等,介於二者這間。細胞減少:1)Hb《100g/L,中粒《1.5×109/L,3)plt《100×109/L。
不同危險組的中數自下而上及25%患者轉爲白血病的生存期。
對IPSS評價:迄今能準確判斷MDS預後一個標準,但因我國MDS發病年齡較輕,尚須在實際應用中觀察。
四、治療
治療主要原則取決於患者能受益,改善症狀或延長存期。應結合患者IPSS或FAB後分期、年齡、對生活質量要求、經濟能力綜合判斷定出適宜方案。
(一)療效標準 目前國內外尚無統一判斷MDS療效標準,因而造成各家報道療效不一,差異較大,不好判定療效,以下介紹國外常用的判定MDS的療效標準:
1、歐洲MDS協作組標準:
1)完全緩解:血紅蛋白》120g/L,粒細胞》1.5×109/L,血小板》×109/L,骨髓原始細胞《5%,病態造血消失。
2)部分緩解:血紅蛋白、粒細胞、血小板較治療前期增加50%以上,不再輸血,網織紅細胞》1%,骨髓原始細胞明顯減少不再增加,腫大臟器縮小至少50%以上。
3)微效:血紅蛋白比治療前增加20g/L,粒細胞增加1×109/L,血小板增加20×109/L,輸血次數減少50%以上,外周血、骨髓原始細胞無增加;上述5項指標中達到3項或3項以上。
4)穩定:無變化。
5)惡化:血細胞減少加重,外周血原始細胞》5%,骨髓原始細胞》30%及任何指標符合進展。
(二)觀察對症治療:對於部分僅有輕、中度貧血,IPSS屬低危患者又能較好的耐受貧血的患者可不予治療或僅在貧血伴有臨牀症時對症輸血和紅細胞,其它對症治療方法還有:1)補充葉酸、Vit.B121~2個月,作爲排除巨幼細胞貧血的一個可靠指標。極個別MDS患者可能有效。2)大劑量VitB6:50~100mg,一日3次,對少數RA或RARS患者可能有效。
(三)刺激造血藥物:適用於伴有血細胞減少的RA、RARS及原始細胞比例低的RAEB型,即MDS低危、中危-1型患者。但這類藥物有效率不高,多在20%左右或以下。
1、雄激素:雄激素進入人體內經過還原酶作用生成5α,5β二種二氫睾丸酮,5α睾丸酮可刺激腎臟EPO分泌增加,5β睾丸酮可促使靜止期造血幹細胞向對EPO有反應階段分化。同時睾丸酮增強造血細胞對EPO的反應性,促進骨髓造血。常用以下2種劑量:1)康力龍:化學結構爲17β羥基-17α甲基雄甾烴-吡唑,劑量:6μg/日。療程3~12個月。有效率20%。副作用:肝功能損傷,血清轉氨酶升高。但停藥後大多恢復正常。女性患者可有男性化、停經表現。2)丹那唑:爲一種人工合成的雄激素,有抑制免疫作用,劑量:600~800mg/日,療程3~6個月。有效率低於康力龍,但少數對康力龍無效者可能有效。副作用與康力龍相似。
2、腎上腺皮質激素:刺激造血的機制目前尚不清楚,可能皮質激素提高機體新陳代謝率,促進EPO分泌及抑制對造血有害的自身免疫機制有關。常用藥物有以下2種:1)強的鬆:劑量1mg/kg/日,療程3個月以上,有效率低於10%。對少數患者有效。副作用:長期應用腎上腺皮質激素可進一步降低MDS患者免疫力,易於合併感染,此外,激素可誘發糖尿病,潰瘍出血及水鈉瀦留。
(四)造血生長因子:造血生長因子可通過以下三種作用對MDS患者產生療效。(1)刺激骨髓中殘存正常祖細胞的增殖分化。(2)誘導MDS克隆分化。(3)促進強化療患者造血功能恢復。適用於各型MDS患者,目前臨牀上常用的造血生長因子有以下4種:
1、紅細胞生成素(EPO):劑量50~300μ/kg/日。皮下注射,隔日一次,療程3~12個月。有效率20~25%。對於輕度貧血的RA,RARS患者且血漿EPO水平較低,體外造血細胞培養CFU-E,BFU-E對EPO有反應者效果較好。EPO無明顯副作用,但療程長,有效率低,且出現療效者停藥後療效很快消失,價格昂貴是其主要缺點。
2、粒單和粒系集落刺激因子(GM,G-CSF):劑量60~200μg/M2d-1,療程視病情需要確定,一般2~8周。療效:可使大部分MDS患者中性粒細胞升高,降低併發感染率。但體外試驗證明G和GM-CSF可促進少數RAEB和RAEB-T型患者骨髓中白血病克隆的增殖。因而對於原始細胞比例較高的RAEB和RAEB-T型患者慎用。副作用:用藥後可出現肌肉、關節疼,發熱。應用GM-CSF者個別可出現毛細管偷漏綜合徵。
3、白細胞介素-3(IL-3):IL-3可刺激多能幹細胞增殖,在不同程度上刺激各系祖細胞增殖,使紅、粒淋巴繫有不同程度增加。劑量:50~200μg/M2d-1,療程2~8周。療效:可使大多數MDS患者粒細胞增加,但增加程度低於GM和G-CSF,但可使1/4患者血小板有增加。因此常用於伴有明顯血小板降低的MDS患者。副作用:發熱、肌肉關節痠痛較明顯。
4、血小板生成素(TPO):正在進行II期臨牀試驗,劑量:1萬μ/日。副作用:發熱、肌肉關節疼等。
(五)誘導分化劑:其作用機制爲刺激MDS異常造血克隆轉變爲正常克隆及促進來源於的異常克隆的各階段幼稚細胞進一步分化成成熟細胞。適用於各型MDS患者,常用以下幾種:
1、維生素A衍生物:包括順式或反式維甲酸,劑量20~8mg/日,療程1-3個月,有效率10%~15%。副作用:皮膚過度角化,口脣乾裂,頭疼,關節肌肉痠痛,轉氨酶升高等。
2、維生素D衍生物:維生素D3吸收至體內後,經肝腎內羥化形成具有活性的1,25二羥Vit.D3,可抑制白血病細胞增殖和促進分化。劑量:2.5~15μg/日,療程2~6個月,少數人有效。副作用:高血鈣,停藥後可恢復。
3、砷劑:砷劑可促進急性早幼粒細胞白血病分化及凋亡。對MDS正在試用。似對少數人有效。
4、干擾素:抑制MDS患者白血病克隆增殖,促進其分化。臨牀常用干擾素αγ2種。劑量:IVFα:300萬u皮下QOD,療程3個月以上,INFV:100~300萬μ皮下QD,療程3個月以上。療效:INFα療效較差,僅少數人有效。INFγ是一種免疫型干擾素,對MDS,INFγ(除直接作用於白血病克隆外,尚有通過免疫機制刺激造血因子分泌及增強造血祖細胞對生長因子的反應等作用。結合日本、歐洲、北京協和醫院3組70例MDS患者用INFγ總有效率爲40%,爲目前有效率相對較高的一種促分化類藥物。
5、5-氮雜胞嘧啶核苷(5-Aza),通過抑制DNA甲基化來誘導白血病細胞分化。美國(CALGB)對191例MDS,5-Aza75mg/m2/d,d1-7,每日一次。與對照組相比,血液學有效率爲66%對7%。轉爲白血病或死亡時間爲22對12個月。
6、Amifostine:一種磷酸化的有機硫醇,其體內代謝產物有抗氧化保護細胞作用,對骨髓造血前體細胞有促進生長作用。曾報告15/18例血液學指標改善,43%Plt上升,78%中粒上升,33%輸血量減少。蘇格蘭報告12例用無效。
(六)免疫抑制劑:抗胸腺淋巴細胞球蛋白(ATG)與環孢黴素A,通過抑制T8細胞來調節MDS的免疫反應,促進MDS造血細胞生長
(七)對低危MDS治療方案
1、順式維甲酸(RA)+VitE+EPO(美國費城):RA100mg/M2/d,VitE800mg/d,EPO 150μ/kg/d或300μ/Kg,每週3次。療程6個月。23例CR2例,PR6例,總有效率34%。
2、GM-CSF+EPO(意大利,拉其奧羅馬協作組):EPO150U/Kg,300U/Kg每週3次,GM-CSF1μg/Kg/d漸增加,使中粒在≤正常2倍。3個月一療程,9/26例(34.6%)。
3、RA+IFNα+G-CSF(德國,法蘭克福組):RA25mg/M2/d,第1,3,5,7,9,11月用。IFNα150u萬,BiW,一年。G-CSF100-480μg,中粒維持在 1.5×109/L,1年療程,6/17例(35%)有效。
4、康力龍+小劑量RA±碳酸鋰(北京,協和):康力龍2-8mg/d,RA10mg/d,碳酸鋰0.25g/d,療程>6個月。7/16有效(CR2,PR1例,MR3例),總有效率37.5%。
5、免疫治療:1)ATG(美國NIH),40mg/kg/d,連用4日,11/25(44%)血液學改善。2)CSA(捷克,布拉格),有效率60~80%。
(八)化療:
1、小劑量化療,常採用小劑量Ara-C 10~20mg/M2/d,14天一療程,或三尖杉1mg/d,10-14日一療程。NCI用隨機方法小劑量Ara-C與支持療法,認爲CR率<20%,不優於支持療法,予以否定。
2、治療AML標準方案:近年受到國內外部分醫生推崇,對於高危MDS,CR率45~79%,常用方案:
1: DA+G-CSF(新西蘭):DNR30mg/M2/d dl~3, Ara-C 200mg/M2/d連續輸注,d1~7,±G-CSF與-G-CSF(G-CSF)從化療前一天用至中粒>0.5×109/L。65例MDS CR爲63%,+G-CSF與-G-CSF組CR率爲73%對52%,2年生存期29%對16%,中粒減少期23天對30天。
2: 新藥應用:羥基喜樹礆,對MDS CR達28%,NCI建議MDS中高危組用Ara-C+羥基喜樹礆±去甲氧柔紅黴素。尤其在移植前誘導CR時用。但美國Texas大學認爲不能延長患者生存期。
(九)骨髓移植
1、異基因骨髓移植:唯一治癒MDS的方法:美國西雅圖:251例據IPSS分類患者,平均年齡38歲,發病生存率40%,復發18%。年齡大,病程長,HLA不匹配,男性,相關治療MDS者非復發死亡率明顯增加。病程長,形態學及遺傳學壞者複發率高。5年生存期IPSS低+中-1組60%,中-2組36%。高危組28。但年齡大者很少能採用異基因骨髓移植。
2、自身幹細胞移植:可試用<65歲者,歐洲移植組79例MDS/轉白血病。第一次CR後自體骨髓移植,2年生存期39%,無病生存期34%,複發率64%,約1/4者可存活2年以上,復發關鍵無法去除惡性克隆。
總之,MDS爲一異質性疾病,治療應根據每個患者IPSS積分、年齡、等具體情況來決定適宜方案。
MDS的治療除了上述提到的方法以外,可以試用小劑量美法侖治療,劑量爲每日2mg,直至用到出現療效爲止。該過程中極少出現明顯的骨髓抑制現象。小劑量阿糖胞苷療法已被廢除,因爲它極易導致骨髓抑制。
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