探尋治療艾滋病的祕密武器
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數十年來,HIV,這個艾滋病的元兇,已經讓人類承受了太多的痛苦,而人類似乎拿HIV毫無辦法。艾滋病是否無藥可治?難道HIV真的刀槍不入?
先與免疫細胞結合,再進入免疫細胞,接着在免疫細胞內複製繁殖,最後新生HIV從免疫細胞中破膜而出,開始它們罪惡的一生。這就是HIV的生命週期,免疫細胞的“死亡週期”。要想開發出抗HIV藥物,對HIV生命週期的每一個過程都得了如指掌。爲了把HIV的整個生命過程看得明明白白,病毒學領域的科研人員費盡心思。十年前,蛋白酶抑制劑(protease inhibitors)以抗“艾”先鋒的身份闖入了人們的視野,它能抑制關鍵酶的活性,讓HIV的複製在最後階段戛然而止。
那時,一些研究人員希望一鼓作氣,借蛋白酶抑制劑的東風消滅艾滋病。但HIV並非泛泛之輩,他們的願望最終落空。2004年,《艾滋病》雜誌上的一項研究指出,美國76%的艾滋病陽性患者對一種或多種抗反轉錄病毒(retrovirus)的藥物產生了耐藥性。目前,抗HIV藥物約有20種,包括蛋白酶抑制劑和兩類病毒RNA轉錄阻抑藥物。醫生可以從中選取藥物進行聯合使用(藥物配伍),這樣不僅能破壞病毒的複製過程,還有利於防止病毒的自身突變。美國國立衛生研究院艾滋病藥物耐藥性計劃的研究人員埃裏克•弗裏德(Eric Freed)認爲,“鑑於HIV對蛋白酶抑制劑的耐藥性越來越強,找到干擾病毒複製的新方法是目前的首要任務。”
針對病毒生命週期中的不同階段,相應的抗HIV藥物的研發工作正緊鑼密鼓地進行着。Panacos公司是一家小型生物製藥公司,位於美國馬薩諸塞州的沃特敦。由於受蛋白酶抑制劑的啓發,Panacos公司以及一些理論學者正在研發成熟抑制劑(maturation inhibitors)。這是一種新型藥物,能以一種全新的方式抑制HIV蛋白酶的活性。正常情況下,HIV的蛋白酶會對病毒蛋白(GAG)進行剪切、加工,在這之後,面貌一新的GAG就會包裹病毒RNA,形成一個錐形保護性蛋白外殼(衣殼,capsid)。普通的蛋白酶抑制劑會直接攻擊HIV的蛋白酶,阻止蛋白酶加工GAG。Panacos公司的成熟抑制劑卻另闢蹊徑:封閉GAG上蛋白酶的結合部位,阻止蛋白酶對GAG的正確加工。於是,衣殼不能順利形成,病毒也就無法感染其他細胞。
尋找藥物
Panacos公司尋找抗HIV藥物的歷史可追溯到10年前。上世紀90年代中期,美國波士頓生物醫藥公司與北卡羅來納大學的李國雄(Kuo-Hsiung Lee)教授合作,從傳統中藥中篩選具有抗HIV活性的有效成分。在一株來自中國臺灣的草藥中,李國雄的實驗室發現了樺木酸(betulinic acid)。這種中藥成分僅具有微弱的抗HIV活性,但是把樺木酸分解爲若干化學成分後,他們發現,其中一種經過化學修飾,它的抗HIV能力大爲增強。Panacos的首席執行官說:“樺木酸在微摩爾水平對HIV有作用,而這種衍生物在納摩爾水平就能威脅到HIV。”
6年前,Panacos公司兼併了波士頓生物醫藥公司的HIV研究中心,開始研究這種樺木酸的衍生物,並將它命名爲PA-457。與紫杉醇(一種抗癌藥物,主要存在於國家級保護植物紅豆杉樹的樹皮。因生產紫杉醇而砍伐了大量的紅豆杉樹,引起了廣泛的爭議)不同的是,PA-457的製備不需要以珍稀植物爲生產原料,僅須從常見的懸鈴木和白樺樹中提取樺木酸,再經過後續處理即可得到成品。
雖然研究人員知道PA-457有一定的抗HIV活性,但他們還需要明白PA-457作用於HIV的分子機理。Panacos公司想要的是一類新型藥物,而不是另一種蛋白酶抑制劑。他們尋求弗裏德實驗室的幫助,因爲他們的研究對象正是HIV的生命週期。
弗裏德的研究小組和Panacos公司認爲,PA-457發揮作用的時間是在病毒複製後期,也就是衣殼形成期。對病毒衣殼的形成過程,研究人員已經知根知底:GAG首先在T細胞內合成,再黏附到細胞膜上,然後被蛋白酶剪切,最後形成衣殼。蛋白酶抑制劑的開發同樣給了他們不少啓發:只要干擾GAG的加工,就能讓病毒喪失感染能力。因此,他們開始研究PA-457與GAG的相互作用,從而知道PA-457干擾GAG的加工確切機理。
探明機理
在研究某種藥物的作用機理時,科學家們的通常做法是培養耐藥性,找到藥物與靶標的準確結合位點。爲了培養耐藥性,弗裏德及其同事先用HIV感染培養的T細胞,再將低劑量的PA-457處理T細胞。然後對耐藥病毒的基因組進行測序,並與藥物敏感性病毒的基因組進行比較。通過分析,研究人員的注意力聚集在了一個位點上:病毒發生突變後,該位點也隨之而變。研究證實,該位點存在於GAG蛋白上,是病毒蛋白酶的結合位點。位點發生改變後,PA-457便無法抑制蛋白酶的活性。
通過對耐藥病毒株的分析,研究人員確信,PA-457不會是另一種蛋白酶抑制劑那麼簡單。包括HIV抑制劑在內的大多數藥物,它們的作用機制都是在相關酶類上做文章,例如抑制酶的活性。奧勒維(Allaway)說:“以酶的作用底物(而不是酶)爲藥物靶標的治療方法會讓很多人意想不到、大吃一驚。作爲第一個吃‘螃蟹’的人,我們會擁有過硬的專利權。”
培養耐藥性病毒株並不意味着PA-457“壽命”有限。事實上,HIV不會對PA-457迅速產生耐藥性。突變可能會讓一個HIV病毒株變爲另一個病毒株,但不會對PA-457的藥效造成太大的影響,因爲在GAG蛋白上,PA-457的結合位點並不容易發生改變。
在中期臨牀試驗中,給一組病人使用PA-457,而另一組病人只接受安慰劑(placebo)。10天后,檢查PA-457在病人體內的活性。試驗結果令人滿意,PA-457順利通過了這一階段的臨牀試驗。HIV複製迅速,可以利用短時試驗來確定藥物是否攻擊體內的HIV。作爲藥效的初步標誌,研究期待的結果是病毒量至少降低70%。在最高劑量,即200mg PA-457的情況下,病毒濃度平均下降率達到了92%。然而,藥物對一些病人無效,公司將在下一期試驗中,決定是否提高藥物劑量。臨牀試驗的首席研究員,美國德萊克斯大學醫學院(Drexel University Colledge of Medicine)的醫生,傑弗裏•M•雅各布森(Jeffrey bson)說:“最重要的是,PA-457有一定的治療效果,我們不會放棄研究。”
在下一階段,研究人員將會研究PA-457與其他藥物的相互作用。對於任何抗HIV藥物,這項研究都必不可少,因爲沒有一種治療方法能靠單一藥物來完成。同時,美國食品及藥品管理局(FDA)也要求在臨牀試驗前進行這樣的試驗。在研究新型抗HIV藥物的過程中,研究人員需要及時檢測藥物的副作用,假如到臨牀試驗階段再來檢測就爲時已晚。如果一切順利,Panancos公司將於2008年獲得FDA批准,把PA-457推向市場。
其他藥物
PA-457並不是唯一的成熟抑制劑藥物,儘管它已走在了商業化的最前端。美國阿拉巴馬大學和馬里蘭大學的研究人員已發現一種有機小分子,可以阻止大量衣殼亞單位的結合,讓衣殼無法形成。阿拉巴馬大學的彼得•普雷韋裏吉(Peter Prevelige)說:“我們要做的,就是不讓這些亞單位結合在一起。”
抗HIV的研究可謂百花齊放。除了PA-457外,還有多種方法已處於研究階段。不過這些方法都有一個共同的目標,那就是阻斷HIV的生命週期。Panancos公司還在研究進入抑制劑,這是一種阻止HIV進入細胞的藥物(一種進入抑制劑的注射劑型已經得到FDA的批准,但Panacos公司研究的是口服制劑)。還有一類已處於試驗後期的藥物是整合酶抑制劑,它可以抑制整合酶活性,使病毒DNA無法整合到宿主DNA上,從而阻止病毒RNA的產生。所有這些生物試劑都是人類與HIV作鬥爭的武器,都是人們所需要的,而且越多越好。不過,也許疫苗纔是對付HIV的最佳武器,但研製出疫苗並非易事。沒有疫苗,就算分子生物學家想出再好的辦法,可能也奈何不了HIV。
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