霍奇金淋巴瘤的分子靶向治療
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霍奇金淋巴瘤分子靶向治療
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s Lymphoma, HL)是起源於淋巴造血組織的惡性腫瘤,多見於歐美等西方發達國家,每年新增病例3-4/10萬,而我國和日本的發病率較低,佔惡性淋巴瘤的8%左右,其發病與EB病毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、遺傳等因素有關,典型的病理學改變爲巨大的霍奇金和Reed-Sternberg(HRS)細胞。
雖然化療和放療已經使HL成爲目前治療效果最好的腫瘤之一,但嚴重的致死性遠期併發症已經引起廣泛的關注,尋找更加高效低毒的治療模式已經成爲目前面臨的一大挑戰。隨着對HL生物學特徵更加深入的瞭解,人們在改良經典的治療模式,以維持療效,降低毒性的同時,也在尋找一些針對HL生物特性,旨在改變其惡性生物學行爲,包括其發病分子機制的嶄新治療理念,即生物靶向治療。
1. HL發病分子機制的研究進展
近年來,人們對HL發病的分子機制進行了深入的研究,發現了一些參與淋巴瘤形成、發展的重要分子通路,主要包括:多種信號途徑的異常活化、多種抗凋亡機制的存在以及EB病毒(EBV)感染在HL發病中的作用等。
正常細胞的大多數信號通路的激活均是短暫的,並受到精密的調控,但在HRS細胞中,已發現一些信號分子和通路被結構性的異常激活,提供細胞惡性轉化、存活和增值的信號,這些分子/通路主要包括Notch1、多種受體酪氨酸激酶(RTKs)、PI3K和MEK/ERK 通路、轉錄因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是腫瘤細胞發病機理中的重要環節,在HRS細胞的惡性轉化過程中更是一個關鍵步驟,前述幾個異常活化的信號通路最終都會導致凋亡的抑制,其中NFκB的異常活化可能是最重要的環節。另外,HRS細胞中還發現兩條主要的凋亡信號通路受阻,即以腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族爲代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白(IAP)爲代表的內源性凋亡信號[17]。研究發現,由於NFκB的結構性激活,HRS細胞表達高水平的細胞FLICE抑制蛋白(cFLIP),使其對TNF受體超家族成員,如CD95介導的凋亡信號產生抗性,或者CD95基因突變,清除了凋亡誘導信號。在HL細胞株或活檢標本的HRS細胞中還檢測到了凋亡抑制蛋白,尤其是X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)的高表達,從而阻斷兩條主要凋亡信號的最後共同通路,抑制各種信號誘導的凋亡。該機制是不依賴NFκB激活的。大約40%的cHL患者具有EBV感染,目前研究發現:EBV編碼的基因,如病毒潛伏膜蛋白(LMPs)1和2a,可使B細胞受體(BCR)表達缺陷的生髮中心B細胞免於凋亡,從而發生惡性轉化,證明了EBV感染是HL發病早期過程中的中心環節[18],但其具體機制目前仍不清楚。
2. 主要的分子靶向治療策略
目前爲止,主要的分子靶向治療方案歸納如下表[19],需要指出的是:儘管部分治療方案在臨牀Ⅰ/Ⅱ期試驗中取得了令人鼓舞的效果,但尚無任何一種進入Ⅲ期試驗,其療效需進一步確認。
3 目前的問題和未來的方向
HL治療領域目前仍存在着許多困難,如部分患者,尤其是復發或難治性病例效果不理想,10%成人患者(20-60歲)表現爲原發耐藥或治療後1年內復發;大塊縱隔結節硬化性HL的青少年患者(15-19歲)目前的治療效果欠佳;治療相關的二次腫瘤風險阻礙成人患者療效的進一步提高;由於發病率低,目前大多數臨牀試驗均很少包括老年HL患者(》60歲),故該年齡組HL治療的生存率近15年來沒有改善;如何根據霍奇金淋巴瘤的生物學特點,設計出一些針對霍奇金淋巴瘤的分子靶向藥物等等。總之,儘管HL是目前治療效果較好的惡性淋巴瘤,但仍有許多有待研究的課題,尚需進行相關基礎和臨牀研究,以求獲得更好的治療效果。
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